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破碎的穿梭可能会干扰主要脑部疾病的学习

无法将基于视觉和声音的信号传递给记录记忆的基因,破坏的穿梭蛋白可能会阻碍智障,精神分裂症和自闭症患者的学习。

这是纽约大学医学院研究人员领导的一项研究的意义,并于6月22日在线发表在Nature Communications上。

具体来说,研究小组发现,基因工程缺乏γ-CaMKII穿梭蛋白基因的小鼠所需的时间是正常小鼠的两倍,形成完成一项简单任务所需的记忆。

“我们的研究首次表明,γ-CaMKII在活体动物的学习和记忆中起着至关重要的作用,”神经科学和生理学系主任,纽约大学朗格健康研究所神经科学研究所所长Richard Tsien博士说。

“我们的结果更加重要,我们发现,在严重智力残疾的人类儿童身上看到的梭子结构发生同样的变化,也剥夺了老鼠学习的能力,”Tsien博士说,他也是Druckenmiller神经科学教授。 。他说这个结果表明穿梭机在两个物种中的作用相似。

然后研究小组通过将人类版本的穿梭蛋白重新插入小鼠中来恢复学习能力。

目前的研究围绕着协调思想和记忆的神经细胞。神经通路中的每个细胞都会向其分支发送一个电脉冲,直到它到达一个突触,即它自身与下一个细胞之间的间隙。形成记忆的信号从视觉和声音触发反应的突触开始,并在神经细胞核中打开基因以在其连接中产生永久的物理变化时结束。

研究作者表示,当感觉信息触发突触附近的已知机制时,钙会释放到神经细胞中,直至其触发由钙调蛋白或CaM等蛋白质合作微调的链反应。当钙和CaM连接起来并进入神经细胞核,即基因运作的区域时,它们会引发已知激活蛋白CREB的反应,这会激活先前与记忆形成相关的基因的作用。

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进入这项研究,该领域的一个“缺失的环节”是了解突触如何与记忆形成的神经细胞核“交谈”。在目前的研究中,研究人员首次确定,当γ-CaMKII将形成神经细胞内部的钙/钙调蛋白复合物传递至其细胞核时,就会发生这种传播。

将没有γ-CaMKII的小鼠的空间记忆与正常小鼠进行比较,研究作者发现,γ-CaMKII“敲除”小鼠更难以找到隐藏在迷宫中暗水表面下的平台。在此练习中,正常小鼠可以快速识别平台的位置。

研究小组还发现,在迷宫训练后一小时,正常小鼠表现出三种基因--BDNF,c-Fos和Arc - 的表达显着增加 - 从过去的研究中已知,以帮助形成基于的长期,空间记忆经验。相反,在工程化为缺乏γ-CaMKII的小鼠中,训练诱导的这些基因表达的增加不会发生。

除了从一些小鼠中去除编码γ-CaMKII蛋白的整个基因外,另一组小鼠被设计成具有一种版本的蛋白质,其在2012年对一名患有严重智力残疾的男孩的研究中发现了一个小变化。在男孩的神经细胞中,γ-CaMKII(通常为精氨酸)的氨基酸主链中位置292处的蛋白质构建块被脯氨酸残基(R292P)代替。这种变化使得这种蛋白质能够捕获钙 - 钙调蛋白复合物的能力减少了一千倍,因此它通常在没有货物的情况下进入神经细胞核。

该团队的后续步骤包括确定gamma-CaMKII如何适用于Tsien博士及其同事在2016年Neuron杂志上发表的神经细胞电路的更大“反馈机器” 。

“这种学习机器由一组关键基因控制,可以感知神经信号水平,并将感官输入形成记忆,”Tsien说。实验计划揭示有关机器如何“应对小瑕疵的更多细节,包括那些伽玛-CaMKII穿梭机,但在一个或多个部件中出现太多问题时失败”。

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