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研究揭示了关键免疫系统蛋白的动力学

在人类免疫系统的众多奇迹中,主要的组织相容性复合体(MHC-1)的I类蛋白质对抗原的加工最为令人难以置信。这些蛋白质究竟如何发挥其关键功能还没有很好的了解。但是,现在,加州大学圣克鲁斯分校的研究人员已经弄清了与MHC-1蛋白选择和加工抗原有关的关键分子相互作用的细节。

这项新发现发表在12月3日的《美国国家科学院院刊》上,有助于解释MHC-1蛋白之间的某些令人困惑的差异,对理解自身免疫性疾病以及对感染和癌症的免疫反应具有启示意义。该结果还提出了可以在实验室中操纵MHC-1蛋白以用于诊断和治疗应用的方式。

加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学助理教授,论文的相应作者尼古拉斯·斯古拉基斯说:“我们对这些基本机制的发现使我们能够开发出具有巨大潜力的技术,用于诊断和治疗。”

MHC-1蛋白的作用是使体内的每个细胞都能在其表面上展示该细胞中正在产生的所有蛋白质的片段,这些蛋白质通常是大约10,000种不同的蛋白质。MHC-1蛋白在细胞表面显示的蛋白片段被称为细胞毒性T细胞的专门免疫细胞扫描,该细胞可以识别感染的外源蛋白或肿瘤的突变蛋白并发出免疫应答。

Sgourakis解释说:“细胞具有适当的条形码系统,因此可以显示免疫系统内部的动态,而T细胞则连续监视细胞表面以嗅探异常蛋白质的条形码。”

Sgourakis和他的团队与伊利诺伊大学的合著者Erik Procko的小组紧密合作,致力于“抗原加载”过程-蛋白质条形码的选择方式以及与MHC-I蛋白质的结合方式,以便将其显示在细胞表面。分子“伴侣”在抗原加载中起着重要作用,并有助于确定展示哪些蛋白质片段。这篇新论文揭示了MHC-1蛋白和分子伴侣之间的相互作用如何影响所展示抗原的组成。

数千种变体

人类MHC-1蛋白有成千上万种不同的变体,它们是由MHC-1基因的不同“等位基因”产生的。MHC-1蛋白的极端变异性是免疫反应中许多个体差异的原因,包括对自身免疫性疾病,感染和癌症的敏感性差异。每个人有六个主要的MHC-1等位基因(三个是从妈妈那里继承的,三个是从父亲那里继承的),每个等位基因可以显示所有可能条形码的唯一子集。

“我们的六种MHC-I蛋白对我们细胞中产生的所有可能条形码的一部分进行采样。他们选择的抗原成为显示的抗原库,每个人的抗原库都不同。” Sgourakis说。

Sgourakis的团队研究了四种不同的MHC-I等位基因,研究了它们与分子伴侣和抗原的相互作用。分子伴侣的功能之一是帮助MHC-1蛋白折叠成它们的活性形状并稳定它们,以防止错误折叠和聚集。但是只有一些MHC-1等位基因依赖伴侣蛋白进行抗原加载。新发现解释了为什么会这样,并揭示了抗原选择过程的重要细节。

理解这些相互作用的关键是使用核磁共振(NMR)技术来揭示MHC-1蛋白中的动态结构变化。Sgourakis说:“我们拥有MHC蛋白的静态晶体结构,但我们无法弄清为什么有些分子依赖伴侣,而有些分子则不。” “事实证明这是蛋白质动力学的问题。”

研究人员发现,如果MHC-1分子的三维结构是刚性的,则分子伴侣不参与抗原加载。但是,如果它在肽结合槽中具有柔韧性,则伴侣将与其相互作用并有助于抗原加载过程。分子伴侣可以排出对结合槽具有低亲和力的抗原,从而确保MHC-1蛋白仅结合可以以适当构象显示在细胞表面的高亲和力抗原,从而激活T细胞应答。

Sgourakis说,灵活的凹槽可以使MHC-1分子适应更大范围的抗原。免疫系统必须用有限数量的MHC-1等位基因覆盖所有这些可能的条形码。一种方法是使装订槽采用不同的形状,但这种灵活性要付出代价。您需要有一种机制来稳定这些更灵活的蛋白质,从而使分子伴侣稳定下来。”他说。

Sgourakis说,他的实验室现在可以在高通量过程中使用分子伴侣来创建条形码化的MHC-1蛋白复合物文库,其中包含数百种不同的肽,用于筛选患者的T细胞并确定其抗原特异性。该程序在癌症和其他疾病的免疫治疗中具有潜在的应用。Sgourakis说,他的团队正在与费城儿童医院的临床研究人员合作,积极探索癌症免疫疗法发展的方向。

除Sgourakis和Procko外,PNAS论文的共同作者包括加州大学圣克鲁斯分校的第一作者安德鲁·麦克山和伊利诺伊大学的克里斯汀·德夫林。加州大学圣克鲁斯分校的Sarah整体,Jugmohit Toor,Danai Moschidi,David Flores-Solis和Sarvind Tripathi;伊利诺伊大学的Jihye Park和Hannah Choi。这项研究得到了美国国立卫生研究院的多项资助。

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