2月25日绘制细胞类型和组织如何发育的图

研究人员开发了一种技术，使他们能够同时在空间水平和全基因组水平上观察组织发育的表观遗传机制，这是多种科学和医学应用的突破。

虽然目前的技术允许科学家检查组织中的表观遗传信息，并且最近的突破进一步扩展到单个细胞水平，但目前还不可能在具有细胞分辨率的组织中直接观察它们。这是一个关键障碍，因为细胞在组织中的组织方式与它们的功能之间存在着密切的联系。在《 科学》杂志上发表的一项新研究中，一组研究人员开发了一种技术，首次实现了与发育和疾病相关的表观遗传调控的空间映射。该研究由耶鲁大学生物医学工程教授和耶鲁医学院病理学教授范荣领导，与瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的研究人员合作完成。

我们都从单个细胞中的相同遗传物质开始，但该细胞迅速繁殖成数万亿个不同的细胞。每个细胞都有相同的基因组，但不同之处在于哪些基因被激活或抑制。胚胎中不同的化学表观遗传修饰引导发育——打开某些基因，关闭其他基因——并允许形成不同的器官。表观遗传学是调节这些基因表达的东西。在他们的研究中，研究人员专注于最重要的表观遗传变化之一，即组蛋白修饰。

“控制细胞类型和组织发育的潜在机制是什么?” 范说。“这就是我们现在能够通过这项新技术——spatial-CUT&Tag 看到的东西。“这是我们第一次可以看到哪些组蛋白修饰直接在组织中控制全基因组基因表达，以及它们是如何做到的——它为这个新兴的空间生物学领域增加了一个全新的维度。”

其他技术允许分析单个细胞中的表观遗传修饰，但不能在其组织内进行。能够在完整的背景下跟踪它们提供了关于细胞组织、组织发育和疾病的宝贵见解。共同作者、卡罗林斯卡学院神经胶质细胞生物学教授 Gonçalo Castelo-Branco 指出，该技术提供了有关组织切片中哪些基因被打开和关闭的信息。

“这提供了很多额外的信息——例如，为什么神经细胞是神经细胞?” 他说。“以前，你可以逐个细胞地检查，但是你会丢失所有关于细胞在哪里以及它们可能如何相互作用的信息。有了这项技术，我们现在也有了空间位置。此外，您可以在该位置确定所有这些表观基因组信息，这是该技术真正令人惊叹的方面之一。”

具体来说，研究人员研究了小鼠胚胎和出生后大脑中染色质的修饰，染色质是包裹每个细胞 DNA 并控制其进入的材料。已经表明，特定的组蛋白修饰可以在胚胎阶段控制大脑的不同皮质层，但尚不清楚它们在出生后是否具有相同的功能。

“所以现在这是我们第一次在出生后的大脑中直接看到这些表观遗传特征，”范说。“我们可以说，‘哇，实际上这些表观遗传特征是按条纹组织的，对应于小鼠大脑的皮质层。’ 这意味着它们可能正在控制或维持这些层的形成。”

研究人员通过设计具有多个微通道的微流体装置创建了他们的技术，这些微通道用于将 DNA 条形码传递到存在表观遗传修饰的基因组 DNA 中。该研究的主要作者、范荣实验室的博士后邓彦翔表示，研究人员可以通过计算方法检索基因组 DNA 并重建空间位置。如果基因组 DNA 上存在组蛋白修饰，则标记的 DNA 条形码与该组蛋白修饰相关联，从而使研究人员能够在组织中定位表观遗传信息。

空间-CUT&Tag 技术为近年来开发的 CUT&Tag 技术增加了一个额外的维度，使研究人员能够逐个像素地获得极其精确的信息。该技术使研究人员能够在组织切片的每个细胞上放置一个标识符——如 GPS 坐标。

“有了它，你可以重建组织图，”Castelo-Branco 说。“它能够为组织切片中的每个像素放置一个坐标，然后你可以回去说‘好的，这就是这个组蛋白修饰存在的地方，在这个特定的基因中，在这个特定的细胞或细胞群中'”

从长远来看，研究团队希望该技术将被用于更好地了解疾病的发展。

“表观遗传药物现在正在兴起，因此我们有可能开发针对这些表观遗传机制的药物，”范说。“拥有了解不同疾病状态表观遗传起源的工具可以开辟一条全新的治疗途径。”

研究人员强调，该技术具有广泛的应用范围。

“这是一个起点，它将允许在不同组织上进行许多其他类似的发现，”Castelo-Branco 说。

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