麻省大学陈氏医学院成立分子治疗转化研究所，开启基因治疗发展的下一阶段，加速罕见遗传病的新疗法。

该研究所由 Miguel Sena-Esteves 博士领导，利用 UMass Chan 医学院在研究和开发早期临床试验基因疗法方面的丰富经验。目前正在进行临床试验的是泰-萨克斯病和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的治疗方法。该研究所特别专注于增加罕见遗传疾病的人类基因治疗临床试验的数量并降低相关成本。

本周，人类基因治疗达到了一个重要的里程碑。Terence R. Flotte，医学博士， Celia and Isaac Haidak 教授，TH Chan 医学院常务副校长、教务长和院长，Sena-Esteves 博士，神经病学副教授和麻省大学 Horae 基因治疗中心成员Chan 及其同事报告了有史以来第一次针对婴儿 Tay-Sachs 的基因疗法，以达到人类临床试验。发表在Nature Medicine上的研究表明腺相关病毒 (AAV) 基因疗法可以安全地用于婴儿，此外，它可以增加酶活性并改善成像生物标志物。Heather Gray-Edwards，DVM，PhD，放射学助理教授，与奥本大学兽医学院解剖学、生理学和药理学教授 Douglas Martin 博士一起，是研究发现开发团队的一员。

“我们从 Tay-Sachs 研究中学到的一件事是，所有潜在的基因疗法都必须经过许多固定活动才能从实验室转移到临床，”Sena-Esteves 说。“这些活动的成本不断上升，将罕见疾病排除在潜在的基因疗法之外。在分子治疗转化研究所拥有所有基础设施，将使 UMass Chan 的研究人员更容易为这些难以吸引外部实体投资的被遗忘的疾病带来新的治疗方法。”

2021 年 12 月，Robert H. Brown Jr.、哲学博士、医学博士、Leo P. 和 Theresa M. LaChance 医学研究主席和神经学教授;Jonathan Watts，博士，RNA 治疗学副教授;UMass Chan 的同事们报告了人类飞行员中突变 ALS 致病基因的抑制，这是该类型的第一次试验。此外，UMass Chan 已获得食品和药物管理局的研究前新药 (IND) 许可，这是针对迟发性 Tay-Sachs 的首次试验。

该研究所包括协助研究人员进行首次人体临床试验所需的制造、监管事项和 IND 支持研究的基础设施。重要的是，UMass Chan 拥有 GMP 和类似 GMP 的制造设施，可以生产概念验证和临床试验试验所需的必要生物制品。试点试验需要较小的体积，同时仍遵守用于人类的制造标准。由于缺乏专门用于小规模治疗药物生产的设施，例如临床试验试验所需的类型，采购治疗药物的制造可能既耗时、昂贵又困难。

Sena-Esteves 说：“调查人员不必自己做所有的跑腿工作，他们将可以访问资源网络，使他们能够在更短的时间内完成更多工作。”

UMass Chan 将寻求慈善支持，以资助与将潜在基因替代疗法从实验室转移到临床相关的临床前研究、制造和研究性新药成本。

已知的罕见病有 7,000 多种，每年还会发现约 250 种。随着更多人类疾病的基因特征和鉴定，这一数字可能会继续增加。尽管世界各地对罕见病的定义不同，但食品和药物管理局将其定义为在影响不到 200,000 人的疾病。一些更为罕见的疾病可能只影响全球 40 至 50 人。

分子治疗转化研究所将利用的许多专业知识在当前的自然医学研究中是显而易见的。

“这是一个概念验证;为 Tay-Sachs 开发基因疗法的第一步，”Sena-Esteves 说。“接受治疗的两个孩子对基因治疗的耐受性很好，没有出现不良反应。尽管给予的剂量是亚治疗性的，并且远未达到产生深远影响所需的水平，但仍有一些迹象表明分子活性有所增加。”

Tay-Sachs 是一种由己糖胺酶 A (HEXA) 缺乏引起的遗传性疾病，这种酶有助于分解细胞中的脂肪物质。这些被称为神经节苷脂的脂肪物质在婴儿的神经元中积累到有毒水平，并影响大脑和脊柱中神经细胞的功能。Tay-Sachs 的孩子从父母双方那里继承了一个错误的 HEXA 基因拷贝。

Tay-Sachs 通常在生命的前 12 到 14 个月被诊断出来，其症状包括失去坐姿、吞咽困难、癫痫发作和其他发育里程碑的丧失。Tay-Sachs 是一种快速进展性疾病，平均预期寿命约为 3 至 4 年。没有有效的治疗方法。

UMass Chan 试验旨在评估 AAV 基因治疗的安全性。该治疗剂用于一名 30 个月大的婴儿和一名 6 个月大的婴儿或青少年 GM2 神经节苷脂沉积症婴儿。治疗通过外科手术传递到大脑并通过注射到脑脊液中。

两名试验参与者均未报告注射有任何不良反应。蛋白质印迹和酶活性标记表明 HEXA 活性增加。两名受试者都报告了注射后三个月的疾病稳定。第一位患者，现在 5 岁，在接受与预处理相同的抗惊厥治疗时仍然没有癫痫发作。

“这是令人鼓舞的第一步，”Sena-Esteves 说。“然而，这只是产生治疗效果所需量的一小部分。为了对疾病进展产生影响，我们必须将剂量增加多达十倍。”

2018 年，Sio Gene Therapies(前身为 Axovant)获得 UMass Chan 的全球独家权利，用于婴儿或青少年 GM1 神经节苷脂沉积症和 GM2 神经节苷脂沉积症(包括 Tay-Sachs 和 Sandhoff 疾病)的基因治疗项目的开发和商业化。Sio Gene 正在进行一项针对 AXO-AAV-GM1 的多患者 I/II 期研究。它是婴儿(1 型)和青少年(2 型)GM1 神经节苷脂沉积症临床开发中唯一的基因疗法。