人类乳腺癌细胞对靶向抗癌药的反应会累积DNA损伤

在《科学》杂志上发表的一项突破性研究显示，癌细胞可以打开容易出错的DNA复制途径来适应癌症治疗。细菌使用相同的过程(称为应激诱变)来产生抗生素耐药性。

人体细胞在不断分裂，每次都需要高精度复制30亿个字母的DNA码以确保细胞存活。研究人员发现，对于癌症并非如此。

由Garvan医学研究所的David Thomas教授领导的团队展示了包括黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和乳腺癌在内的多种癌症如何在暴露于癌症治疗后复制DNA时产生大量错误。 ，导致耐药性。

“抗药性可以说是晚期癌症患者面临的主要问题，即使是有效的治疗最终也会失败。我们已经发现了癌细胞用于产生抗药性的基本生存策略，这为我们提供了新的可能的治疗策略。” Garvan的癌症研究主题负责人兼金霍恩癌症中心主任Thomas教授。

抗癌治疗

对癌症疗法的抵抗力每年影响成千上万的癌症患者，即使对于最先进的治疗方法，也导致破坏性的健康结果。

研究人员早就知道，癌细胞会积累遗传变异，从而使它们有可能逃避治疗。但是，这种情况如何发生以及该过程是否可以针对改善癌症治疗的目标一直难以捉摸。

本研究的作者开始通过分析来自癌症患者的活检样本(在接受靶向癌症治疗之前和之后)来分析治疗耐药性的潜在驱动因素。靶向疗法通过干扰肿瘤生长所需的分子来阻止癌症的生长，是许多形式癌症的常见治疗方法。

他们惊讶地发现，接受靶向疗法的患者的癌细胞显示出的DNA损伤水平要比治疗前的样品高得多-即使这些治疗并未直接损伤DNA。此外，研究人员使用全基因组测序来分析治疗如何导致癌症基因组加速进化。

第一作者Arcadi Cipponi博士说：“我们的实验表明，接受针对性疗法的癌细胞会经历一种称为应激诱变的过程-与未接受抗癌药的癌细胞相比，它们产生的随机基因变异的发生率要高得多。”

“这个过程是古老的-细菌等单细胞生物在环境中遇到压力时会使用相同的过程进行进化。”

癌症的两步抗药策略

为了查明人类癌细胞中压力诱导的诱变的潜在机制，研究人员进行了大规模筛选，以使癌细胞中的每个基因单独沉默，以寻找导致耐药性的特定途径。

当他们沉默MTOR的基因-一种压力传感器蛋白-时，他们发现癌细胞停止生长，但是在进行癌症治疗的情况下反常加速了进化。

“ MTOR是一种传感蛋白，可以告诉正常细胞停止生长，因为环境存在压力。但是我们发现，在进行癌症治疗的情况下，MTOR信号传导使癌细胞能够改变参与DNA修复和复制的基因的表达。例如，从复制DNA的高保真聚合酶转变为容易出错的聚合酶的生产，” Cipponi博士说。“这导致了更多的遗传变异，最终加剧了对治疗的抵抗力。”

向低保真DNA修复和复制的过渡是暂时的-一旦癌细胞获得了对癌症治疗的抗性，它们就会重新激活高保真途径。

“基因组不稳定性本身可能对细胞有害，这就是我们进行某些化学疗法和治疗性放射工作的原因。我们发现，一旦癌细胞对治疗产生抗药性，它们就会转换回高保真DNA聚合酶以确保细胞能够已经发展出对治疗的抵抗力可以生存。” Cipponi博士解释说。

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