拼图基因疗法可逆转小鼠的遗传性听力损失

波士顿儿童医院的科学家们已经成功地使用基因疗法来逆转小鼠的一种遗传性听力损失。该团队纠正了影响内耳感觉毛细胞的基因突变，这种新的拼图方法可以帮助改善其他疾病的基因治疗。

新疗法的目标是一种名为 STRC 的基因，它与多达 16% 的遗传性听力损失病例有关。该基因编码一种叫做立体纤毛素的蛋白质，它为耳朵中的毛细胞构建了一个支架，使它们与盖膜保持接触。该膜响应声音而振动，毛细胞接收这些振动并将其转换为电信号，然后发送到大脑。但是 STRC 基因的突变会中断这个过程。

该研究的高级研究员杰弗里霍尔特说：“如果立体霉素发生突变，你就没有这种接触，所以毛细胞不会受到适当的刺激。” “但重要的是，毛细胞仍然保持功能，因此它们可以接受基因治疗。我们认为这将为治疗提供一个广阔的机会窗口——从婴儿到听力损失的成年人。”

为了针对突变，该团队将一个健康版本的 STRC 基因包装到一种称为腺相关病毒 (AAV) 的合成载体中，旨在寻找毛细胞。然后将这种基因疗法用于患有 STRC 听力损失的小鼠。治疗几周后，研究小组在显微镜下检查了小鼠耳蜗，发现高达 64% 的毛细胞束更有条理。

接下来，该团队使用类似于婴儿的听力测试来测试这如何影响他们的听力，并测量他们的大脑对不同声音的反应。果然，接受治疗的老鼠得分更高，表现出对微妙声音的敏感性和区分频率的能力。在某些情况下，老鼠的听力再次恢复到正常水平。

有了这些在老鼠身上有希望的结果，该团队接下来计划在实验室中在人体细胞中测试这项技术，这些细胞取自 STRC 听力损失患者。如果可行，随后可能会进行人体测试。但该研究也可能对其他基因疗法产生更广泛的影响，因为该团队不得不为他们遇到的问题开发出一种创造性的解决方法。

“我们面临的挑战是立体霉素的基因太大而无法放入基因治疗载体，”霍尔特说。“该基因的长度约为 6,200 个 DNA 碱基对，但 AAV 的容量仅为 4,700 个碱基对。”

因此研究人员将基因分成两半，并将每一部分放入两个独立的 AAV。他们将序列添加到两半以确保它们都到达相同的位置，并且一旦找到彼此并再次形成一个完整的整体，就像拼图游戏一样。研究小组表示，这项技术在这项研究中的成功表明，它可以应用于其他基因疗法，这些疗法涉及对于载体而言太大的基因。

该研究发表在《科学进展》杂志上。

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