研究揭示了端粒酶的关键结构

加州大学圣克鲁斯分校的研究人员已经确定了端粒酶的一个关键部分的结构，端粒酶在大多数癌症中是活跃的，并使癌细胞能够无限期增殖。这一新发现于10月5日在《自然结构与分子生物学》杂志上发表，揭示了这种酶是如何发挥保护染色体末端的关键功能的。

染色体末端重复的DNA序列，称为端粒，作为保护帽（通常与鞋带上的塑料尖端相比较）。随着细胞分裂，它们的端粒逐渐变短，直到细胞最终停止分裂。端粒酶通过添加更多重复的DNA序列来延长端粒。它活跃在需要无限期分裂的细胞中，如干细胞，以及大约90%的恶性肿瘤中。

自从端粒酶及其在癌症中的过度激活被发现以来，人们已经认识到靶向端粒酶的抗癌药物的巨大治疗潜力。但临床上仍然没有这种药物，部分原因是我们对这种酶的详细结构缺乏了解，”UC Santa Cruz化学和生物化学副教授、该论文的高级作者迈克尔·斯通说。

不寻常的酶

端粒酶是一种不寻常的酶，它由蛋白质组分和RNA组分组成。这种蛋白质是一种叫做逆转录酶的酶，它使RNA序列的DNA拷贝。RNA成分提供了酶复制产生端粒DNA序列的模板。

斯通说：“模板就是酶系运行的轨道，而端粒酶的独特之处就在于轨道是酶本身不可分割的组成部分。

酶一次又一次地复制相同的短段RNA模板，以产生端粒的重复DNA。其中一个谜团是复制的序列是如何被如此精确地定义的，因为它是一个相对较小的片段，更大的端粒酶RNA。斯通的小组解决了一个称为RNA结合域的区域的结构，他们的发现解释了模板的边界是如何通过端粒酶的蛋白质和RNA组分之间的相互作用来定义的。

从本质上讲，结合结构域拴在RNA的一端，这样只有定义的序列才能通过进行复制的酶的活性位点移动。当酶复制模板序列时，它将RNA通过活性位点，直到没有更多的松弛，在这一点上，结合域和反向转录酶之间的分子“拔河”停止了RNA进入活性位点的运动。

斯通说：“逆转录酶正在拉动RNA，但RNA结合域的结构抗性阻止了更多RNA的移动，这就是模板边界的定义。

Reset

然后，酶重新设置到模板序列的开始，并重新开始。斯通的研究小组表明，与蛋白质相连的RNA部分形成了一个被称为RNA茎环的结构，结合结构域中的蛋白质结构被楔入RNA茎的底部，将其锚定在适当的位置。

斯通说：“我们的模型与其他端粒酶研究的结果一致，直接揭示了所涉及的功能机制。“对于合理的药物设计来说，最有趣的是模板边界的定义是端粒酶的一个非常具体的特征。我们的细胞充满了其他种类的聚合酶，所以设计一种只针对端粒酶的药物是很重要的。”

加州大学圣克鲁斯分校的分子、细胞和发育生物学（MCD）研究生林内亚·扬松（Linea Jansson）是这篇论文的第一作者。斯通说，这是他的实验室中众多研究人员6年多工作的高潮。研究人员利用UC SantaCruz的大分子结构功能核心设施进行了x射线晶体学研究，以确定RNA结合域的结构。

除了Jansson和Stone，合著者还包括现在科罗拉多大学医学院的博士后研究员Ben Akiyama；作为本科生在Stone实验室工作的Alexandra Ooms；博士后研究员程路；化学和生物化学副教授Seth Rubin。

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