新的细胞谱分析方法可以加快结核病药物的发现

技术结合了快速成像和机器学习技术，以揭示抗菌剂杀灭方式。可以应用于许多病原体

耐药结核分枝杆菌细菌的医学插图

耐药结核分枝杆菌的医学插图。图片来源：CDC / Alissa Eckert;詹姆斯·阿彻

波士顿(2020年7月23日)—结合高通量成像和机器学习的新技术可以加快发现抗击结核病的药物，这一世代相继杀死的人比单药引起的任何其他疾病还多(每天4,000人) 。

当前的治疗至少需要六个月甚至几年才能使用多种药物，并且抗生素耐药性正在增长，这增加了寻找新疗法的紧迫性。

但是，药物发现通常需要生产数百种原始化合物的衍生物才能找到最有效的版本。这项新技术被称为MorphEUS(药物应激的形态学评估和理解)，它提供了一种快速，有效，经济高效的方法来确定特定化合物如何破坏导致结核的细菌-结核分枝杆菌(M. tb)。

“我们迫切需要更短，更有效的结核病治疗和睡眠，使我们能够通过候选药物屏幕，看看它们实际上是如何影响细胞，并了解哪些药物有独特的方式杀死结核分枝杆菌，说：” 布雷阿尔德里奇，副教授分子生物学和微生物学在医学塔夫茨大学学院和高级作者在相关文件关于7月17日的科学国家科学院(PNAS)的论文在线发表在新的平台。

Aldridge和她的同事将MorphEUS应用于34种目前可用的抗生素，这些抗生素已经建立了作用模式，并使用了三种非商业性化合物。MorphEUS 94%的时间对药物进行了正确分类。在其余情况下，MorphEUS可以识别以前未知的靶途径。

由于在药物发现过程的早期就难以确定化合物的生物学活性，并且需要弄清现有疗法的作用机制，使得寻找新的结核病治疗陷入了困境。抗菌剂通过特定的分子作用杀死病原体，例如通过破坏微生物的细胞壁或抑制蛋白质合成。这些药物为它们的特殊操作方式提供了线索：细菌细胞的特征性物理分解，这可能会影响长度，宽度，染色体等结构的形状，染色能力和其他特性。利用这些变化对药物进行分类的形态学分析在诸如大肠杆菌等病原体中已经很成熟，但是Aldridge的研究小组是第一个用结核分枝杆菌进行测试的人。

Trever C. Smith说：“我们发现传统的形态学分析方法不适用于结核分枝杆菌，因为该细菌对治疗的内在反应极为可变，而且形态变化远不如大肠杆菌那样明显。” II，论文的第一作者，也是Aldridge实验室的博士后研究员。

MorphEUS通过将异质性本身的度量合并到形态学轮廓中，并将此增强的功能集与机器学习和其他复杂的分析工具结合起来，来利用这种变化。网络网和矩阵使数据分析可视化。例如，结核分枝杆菌染色模式的许多异质性是由于其厚而复杂的细胞壁所致。与其他类别的抗生素相比，当用细胞壁靶向抗生素处理结核分枝杆菌时，染色增加，染色模式变化较小。“借助MorphEUS，我们使用了大量细菌的染色分布来了解每种药物如何作用于结核分枝杆菌，”奥尔德里奇说。“类似地，我们观察了染色强度以及该亮度在数千个细胞中的分布，以识别出更细微的图案。”

MorphEUS还可以确定药物是否具有脱靶或继发效应，否则很难识别。这种复杂的药物作用机制可能是设计多药疗法的关键。

Aldridge表示：“我们希望MorphEUS在M.tb等具有显着内在异质性和微妙的细胞学反应性的生物体中分析药物作用的成功，将使其在其他病原体和细胞类型中有用，” Aldridge也是该病的核心教员塔夫茨中心的抗生素耐药性的综合管理，免疫学和分子微生物学程序院系的成员生物医学科学的塔夫茨研究生院，并在塔夫茨大学的兼职副教授工程学院。

像所有细胞学分析技术一样，MorphEUS是数据驱动的，并基于一系列其他配置文件中的分类。它要求用已知靶向同一宽细胞靶标的化合物治疗的结核分枝杆菌具有多个代表性特征。随着药物种类的增加，MorphEUS的准确性和分辨率将会提高。MorphEUS识别具有新颖作用机制的化合物的靶途径的能力也受到限制，这不同于参考集中的其他药物。

作者和经费

共同第一作者是克里斯蒂娜·普伦(Krista Pullen)，他是塔夫茨大学Aldridge实验室的前研究技术员，现在是麻省理工学院的学生。

其他作者是塔夫茨大学医学院的Michaela C. Olson和Morgan E. McNellis;伊恩·理查森(Ian Richardson)是奥尔德里奇实验室的一名高中研究助理，毕业于罗克斯伯里拉丁学校(Roxbury Latin School);塔夫茨生物医学研究生院的乔纳·拉金斯·福特和哈佛医学院的系统药理学实验室，奥尔德里奇也是研究人员;马里兰大学的Sophia Hu;罗格斯大学的王欣和Joel S. Freundlich;和Google Research的Michael Ando。

这项工作得到了美国国立卫生研究院院长的新创新者奖(1DP2LM011952)，国立卫生研究院国立过敏和传染病研究所(U19AI109713、5T32AI007329)和国立普通医学科学研究所(P50GM107618)的支持，比尔和梅林达盖茨基金会和国家科学基金会。 内容仅是作者的责任，并不一定代表出资者的正式观点。

塔夫茨大学医学院是医学和人口健康教育及先进研究领域的国际领导者。它强调在动态学习环境中的严格基础知识，以教育医师，科学家和公共卫生专业人员成为各自领域的领导者。医学院以在普通医学，生物医学和公共卫生方面的卓越教育以及细胞，分子和人群健康水平的研究而闻名。它隶属于二十多家教学医院和医疗保健机构。塔夫茨大学医学院从事的研究因其对医学和预防科学进步的作用而一直被评为全美最高。

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