研究人员确定了肾脏发育的关键步骤

马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员进行的一项新研究表明，发现肾脏中某些关键结构的形成方式可能对治疗肾脏纤维化(或疤痕形成)具有重要意义，而肾脏纤维化是慢性肾脏疾病(CKD)的特征。 。

有趣的是，导致这些发现的研究发表于2020年6月17日的《发育细胞》杂志上，该研究源自先前对一种罕见皮肤病的遗传起源的研究。

在较早的研究中，马萨诸塞州大众皮肤生物学研究中心的医师科学家，哈佛医学院皮肤病学副教授Alexander G. Marneros博士和同事们研究了受罕见皮肤病影响的家庭头皮-乳头(SEN)综合征。

他们的工作发现，这种综合征是由称为KCTD1的基因突变引起的，当时尚不为人所知。“这提出了该基因的生理功能是什么的问题，”《发育细胞》论文的作者Marneros说。

令人惊讶的是，他发现缺少KCTD1基因的小鼠发展为严重的肾纤维化和肾功能衰竭。

此外，Marneros观察到SEN综合征家族中具有KCTD1突变的患者也出现了患有肾纤维化的CKD。这些发现表明，KCTD1基因在肾脏中起重要作用。

在这项新的研究中，Marneros显示称为转录因子AP-2β的蛋白质可诱导肾结构中的KCTD1表达，称为远端回旋小管(DCT)。

DCT在从尿液中吸收盐分从而防止尿液过多产生中起重要作用。DCT在发育中的肾脏中由祖细胞形成，称为分化。哪些基因控制导致全功能DCTs的分化过程以前是未知的。

Marneros发现AP-2 beta是形成早期DCT的关键。他说：“如果没有AP-2测试版，就不会形成DCT。”在肾脏发育过程中形成早期DCT之后，AP-2β诱导KCTD1的表达，从而触发分化过程的第二步，使DCT成熟并完全发挥功能。

小鼠中的KCTD1失活会阻止早期DCT分化为成熟的DCT。

结果，动物从尿液中吸收盐分的能力受损，并导致尿液过多。此外，还发现DCT在整个成年期都必须保持KCTD1基因。

重要的是，这项研究表明，缺乏KCTD1基因的成年小鼠的肾脏显示出一种叫做β-catenin的蛋白质的激活增加。β-连环蛋白对于正常的肾脏发育至关重要，但通常在成年肾脏中被抑制。

β-catenin的这种异常活化促进了小鼠衰老时肾纤维化和囊肿形成。使用遗传工具减少成年肾脏中β-catenin的活化可抑制没有KCTD1基因的小鼠的肾纤维化和肾功能恶化。

Marneros说：“这项研究回答了有关肾脏发育的基本问题，特别是DCT如何形成和成熟。”“结果表明，阻断成人肾脏中β-catenin或相关分子再激活的治疗方法可以抑制肾纤维化。”

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