实验室生长的小脑在细胞亚型基因表达方面不同于真实事物

瞥一眼实验室培养皿中复杂的人脑细胞斑点，并试图将其称为“迷你脑”。这是脑器官，由干细胞制成的复杂3D组织的流行术语，正在彻底改变研究人员研究神经发育和从自闭症到寨卡的情况。但是，今天发表的关于真实大脑和大脑类器官的细胞的最全面的遗传比较揭示了它们之间的重要区别。

加利福尼亚大学旧金山分校的神经科学家Arnold Kriegstein和他的同事首先对妊娠6到22周时人类胎儿大脑不同部位的单个细胞中打开的基因进行了分类。然后，他们将这些基因表达模式与使用几种先前发表的方法从脑器官形成的细胞的基因表达模式进行了比较。

当涉及到大范围的脑细胞时，例如神经元和称为胶质细胞的非神经元细胞，基因表达通常是匹配的。但是，当研究人员检查了更精确的细胞亚型时，例如被称为外放射状神经胶质细胞的子集，这种比较开始破裂。类器官细胞不能可靠地成熟，无法表达将一种亚型与另一种亚型区分开的基因的特定组合。

对于使用类器官建模疾病的研究来说，这是一个潜在的局限性。许多此类研究将患有疾病的人的细胞“重编程”为可以形成类器官的干细胞。克里格斯坦说，但是神经系统疾病是高度特定于细胞类型的，如果您实验室建立的模型不包含大脑中受影响的确切细胞类型，则很难得出关于该疾病的结论。

尽管类器官细胞一般不会成熟为精确的亚型，但它们确实以另一种方式变得专门化：它们具有与大脑不同区域相对应的遗传特征。但是这些身份出乎意料地发生了。研究小组发现，您期望在大脑对侧看到的签名有时在类器官中彼此相邻。克里格斯坦说，这可能会使某些疾病的研究复杂化，例如仅影响特定大脑区域的痴呆形式。

那么为什么类器官不能完美地复制大脑的细胞类型呢?克里格斯坦的研究小组认为，关键因素是在盘中而不是身体上生长的压力。类器官细胞表达代谢应激的遗传标记，但是当将这些细胞移植到小鼠大脑中时，该表达降低。研究小组在《自然》杂志上报告说，此外，这种迁移似乎有助于解决这些细胞的身份危机。它促使他们承担人类大脑中更发达的细胞类型的遗传特征。

医学研究理事会分子生物学实验室的发育遗传学家马德琳·兰卡斯特说，这意味着可以通过调节用来在盘中进行营养的肉汤来使类器官变得更像大脑。她说，例如，研究人员经常在高浓度的葡萄糖中培养类器官，这相当于一个非常非常糖尿病的人。“你可以想象这对大脑的发育可能不是很好。”

耶鲁大学的发育生物学家弗洛拉·瓦卡里诺(Flora Vaccarino)说，未来的研究也可能会减少实验室条件下存在的异常高水平的氧气。她说，使用孵化器来控制流向类器官细胞的氧气量，这是一个相对容易调整的变量。

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