更好的疫苗正在我们的血液中

红细胞的作用不只是将氧气从肺部输送到器官：它们还可以通过捕获病原体表面上的病原体，中和病原体并将其提供给脾脏和肝脏的免疫细胞来帮助人体抵抗感染。现在，来自哈佛大学怀斯生物启发工程研究所和约翰·保尔森工程与应用科学学院(SEAS)的一组研究人员已经利用这种先天能力构建了一种平台技术，该技术利用红细胞将抗原传递给抗原呈递脾脏中的细胞(APC)，产生免疫反应。这种方法成功地减缓了小鼠癌性肿瘤的生长，也可以用作多种疫苗的生物相容性佐剂。这项技术称为红细胞驱动的免疫靶向(EDIT)，本周在PNAS。

高级作者萨米尔·米特拉戈特里(Samir Mitragotri)博士说：“脾脏是人体产生免疫反应时最好的靶向器官之一，因为它是红细胞和白细胞自然相互作用的少数器官之一。” Wyss核心教员，同时还是SEAS的Hiller生物工程教授和HansjörgWyss生物启发工程教授。“红细胞与生俱来的将病原体转移到免疫细胞的先天能力才被发现，这项研究为使用人类细胞进行疾病治疗和预防领域的一系列激动人心的未来发展打开了大门。”

不要吃我，就检查我

使用红细胞作为药物的输送工具并不是一个新主意，但是绝大多数现有技术都瞄准了肺部，因为它们密集的毛细管网络会导致货物在挤过细小的血管时从红细胞中切出。Mitragotri的研究团队首先需要弄清楚如何使抗原足够牢固地粘附在红细胞上，以抵抗剪切并到达脾脏。

他们用卵清蛋白(一种已知会引起轻度免疫反应的抗原蛋白)包被聚苯乙烯纳米颗粒，然后将它们与小鼠红细胞一起孵育。每个血细胞300个纳米颗粒的比例导致与细胞结合的纳米颗粒数量最多，当细胞暴露于肺毛细血管中发现的剪切应力时，纳米颗粒的保留率约为80%，并且脂类分子的中等表达细胞膜上的磷脂酰丝氨酸(PS)。

“红血球上高水平的PS本质上是一个'吞噬我'的信号，当它们受到压力或损坏时会被脾脏消化，我们希望避免这种情况。我们希望降低PS的含量暂时向脾脏APC发出信号“检查我”，然后APC将吸收红细胞的抗原包被的纳米颗粒，而细胞本身不会被破坏，” Mitragotri实验室的研究生，第一作者，第一作者Anvay Ukidve说。的纸。

为了验证这一假设，研究小组将涂有纳米颗粒的红细胞注入小鼠体内，然后追踪它们在体内的积累情况。注射后20分钟，已经从动物血液中清除了超过99%的纳米颗粒，并且脾脏中存在的纳米颗粒多于肺部。脾脏中较高的纳米颗粒积聚持续长达24小时，循环中的EDIT红细胞数量保持不变，这表明红细胞已成功地将其货物转运至脾脏而没有被破坏。

有效的无佐剂疫苗

在确认他们的纳米粒子已成功地体内递送至脾脏后，研究人员接下来评估了纳米粒子表面上的抗原是否诱导了免疫反应。每周一次给小鼠注射EDIT，持续三周，然后分析它们的脾细胞。与给予“游离”纳米颗粒或未经治疗的小鼠相比，治疗的小鼠显示出的卵清蛋白抗原显示的T细胞多出8倍和2.2倍。与其他两组小鼠相比，接受EDIT处理的小鼠的血液中还产生了更多的针对卵白蛋白的抗体。

为了研究这些EDIT诱导的免疫反应是否可能预防或治疗疾病，研究小组重复了对小鼠进行为期三周的预防性EDIT注射，然后给它们接种了在其表面表达卵清蛋白的淋巴瘤细胞。与对照组和接受游离纳米颗粒的组相比，接受EDIT的小鼠的肿瘤生长慢约三倍，并且存活的癌细胞数量更少。这一结果显着增加了在小鼠屈服于疾病之前可以治疗肿瘤的时间范围。

赵宗敏说：“ EDIT本质上是一种无佐剂的疫苗平台。今天的疫苗开发之所以需要这么长时间，部分原因是与抗原一起递送的外来佐剂必须经过每种新疫苗的全面临床安全性试验。” Mitragotri实验室的博士后研究员，该论文的共同第一作者。“红细胞已经被安全地输给患者了多个世纪，它们增强免疫反应的能力可以使其成为外来佐剂的安全替代品，从而提高了疫苗的效力和疫苗生产的速度。”

该团队正在继续努力，以准确地理解脾脏APC如何产生针对EDIT抗原的免疫反应，并计划用卵清蛋白以外的其他抗原对其进行测试。他们希望利用这些额外的见识来推动他们追求该技术的最佳临床环境。

“人体是解决医疗问题的绝妙解决方案的宝库，尽管医学在理解这些机制方面已经走了很长一段路，但我们仍处于利用它们来改善人类寿命和改善生活质量的早期阶段。这项研究是朝着这个目标迈出的令人振奋的一步，并且可能极大地改变患者免疫反应的调控方式。”怀斯研究所的创始主任唐纳德·英格伯医学博士，他也是犹大福克曼血管科学教授哈佛医学院和波士顿儿童医院生物学专业，SEAS生物工程学教授。

该论文的其他作者包括Wyss Institute和SEAS的Vinu Krishnan，Daniel C. Pan，Yongsheng Gao和Abhirup Mandal;来自SEAS的Alexandra Fehnel和来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的Vladimir Muzykantov。这项研究得到了哈佛大学Wyss研究所和美国国立卫生研究院的资助，批准号为1R01HL143806-01。

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