Brd2抑制作为慢老化的一种方法

无数的研究表明，鼠标寿命的增加很小。大多数都无法复制，特别是较旧的，在研究界普遍认为必须非常积极地控制意外卡路里限制之前就已经发生过。

如果干预措施使小鼠的饮食减少，那么即使干预措施的毒性中等，它们的寿命也会更长。通过限制生命，对短命物种进行卡路里摄入可以改善健康和长寿，其效果远大于迄今为止评估的所有其他干预措施。

尽管如此，确实存在可靠地(通常是适度地)减缓短寿命物种衰老的机制，可将新陈代谢调整为更有利的状态。许多都与热量限制有关，其中压力反应过程被上调，因此得到了很好的研究。

存在许多干预手段来操纵这些机制，但是预计小鼠的可观结果将转化为人类的可观结果，至少对于此类方法而言并非如此。随着物种寿命的延长，人们对寿命的好处逐渐减少。

这可能是因为饥荒是季节性的，因此允许通过饥荒在另一侧繁殖的进化适应必须与长寿物种成比例地增加寿命。

有趣的是，今天的开放获取论文中描述的干预是衰老研究领域以外的研究人员意外发现的。事实证明，与癫痫有关的基因Brd2与许多长寿相关的细胞过程有关。对Brd2的抑制可将鼠标的寿命延长足够长的时间，以表明这是一种真正的效果，尽管远低于通过卡路里限制实现的效果。

Brd2单倍剂量不足可延长C57B6 / J小鼠的寿命和健康寿命

尽管人们认为衰老是由分子和细胞损伤的累积效应造成的，但我们偶然发现，我们开发用于研究癫痫的Brd2-单倍体不足(Brd2 +/-;表示HET)小鼠模型的寿命比野生型更长( Brd2 + / +;表示为WT)小鼠。在探索BRD2(一种溴结构域(BET)蛋白)易患癫痫的机制中，我们发现明显正常的HET不仅寿命更长，而且表现出更健康的衰老表型，包括减少的癌症发病率和改善的肾脏与野生型小鼠相比功能更强。

已知有几种基因和分子过程会影响小鼠的寿命。这些基因中的许多又受Brd2影响。例如，Brd2单倍剂量不足会下调IGF信号传导，而在热量受限的小鼠中IGF信号传导会减少-这是一种饮食干预，可延长寿命。同样，Brd2单倍体不足会上调Sirtuin途径中的基因，而Sirtuin途径的上调会增加寿命。具体而言，Sirtuin 1(SIRT1)及其同源物调节长寿相关过程，例如DNA修复，基因组稳定性，炎症，细胞凋亡，细胞周期进程和线粒体呼吸。Brd2的表达减少也会增加p53，Nqo1和Hmox1的表达，所有这些都减少了氧化应激。此外，p53的上调可增加基因组稳定性，促进DNA修复，并延长寿命。由于Brd2单倍体不足与多个与长寿相关的基因和分子过程有关，因此Brd2的表达减少可能是影响寿命的基本且可遗传的因素。

在这里，我们显示在C57B6 / J小鼠中Brd2单倍体不足(Brd2 +/-)延长寿命并增加健康期。在Brd2 +/-小鼠中，寿命延长了23%，相对于野生型动物(Brd2 + / +)，癌症的发病率降低了43%。此外，相对于年龄匹配的野生型小鼠，Brd2杂合子显示出更健康的衰老，包括：改善的梳理，延长的生育期以及缺乏与年龄相关的肾功能和形态下降。我们的数据支持Brd2的单倍剂量不足在促进健康衰老中的作用。我们假设Brd2通过防止分子和细胞损伤的积累来影响衰老。鉴于BET抑制剂开发的最新进展，我们的研究为测试针对BRD2的药物提供了动力，以了解和治疗/预防与年龄有关的疾病。

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